2006年，参演郑伊健、陈小春主演的古装动作剧《霍元甲》，扮演该剧女主角赵倩男。

2008年，主演蔡晶盛执导的武侠动作剧《虎山行》，在剧中扮演姜铁山的女儿姜文英，是个心高气傲，脾气火暴的人。

2009年，在林心如、杨幂主演的古装宫廷剧《美人心计》中饰演温婉安静的子冉皇后。同年参演吴锦源执导的家庭伦理剧《贤妻良母》，饰演海归年轻知识女性周新悦。

2010年，参演宫廷悬疑魔幻剧《唐宫美人天下》，扮演原本善良单纯的王皇后，但权利和地位迫使她慢慢走向一条黑暗的不归路。

2011年，参演中国国内首部周播剧《被遗弃的秘密》，扮演“海归”万玲丹。同年主演于立清执导的反特谍战剧《喋血钱塘江》，饰演解放军侦查科科长张旭月。

2012年，参演古装言情剧《美人无泪》，在剧中扮演皇太极的懿靖大贵妃娜木钟；同年，参演邵警辉执导的近代谍战剧《神秘人质》，在剧中饰演喜欢燕文川的雷小冉。

2013年，与陈国坤共同主演年代动作剧《马永贞》，在剧中饰演京剧名伶柳菊池，5月2日在央视八套播出；同年领衔主演张家和执导的民国传奇剧《民国恩仇录》，饰演善良坚强、隐忍宽容的传统女性翠芝。同年，与霍建华等合作出演的《笑傲江湖》在湖南卫视播出。

2014年，与杨烁联合主演民族抗日励志剧《冒牌英雄》，周牧茵饰演敢爱敢恨的江湖女侠巴山凤。

2015年，在古装武侠剧《少年四大名捕》扮演四大恶人之一“唐仇”，这是她出演的首个反派腹黑角色；与谭凯、郭羡妮联袂主演的商战年代剧《金玉瑶》在央视八套黄金档播出，在剧中饰演柳思孝的妻子赵楚。

2016年，在是金沙执导的抗战剧《雪海》，饰演原沙河保安团万久天的遗孤万彩虹。