2001年，出演首部个人电视剧作品《红色女人花》从而踏入演艺圈，而后因家中变故暂别演艺圈七年。2009年他重返演艺圈，开始从幕后工作人员做起，直到导演虞戡平将他推荐给了导演张作骥。2011年，原本被张作骥选中出演金马影展开幕影片《10 10》，但最后被安排在制片组工作。

2013年，在由张作骥执导的家庭剧情片《暑假作业》中饰演一名海产店的厨师，这是他首部电影作品，郑人硕开始从幕后转向台前。

2015年，与李鸿其、吕雪凤合作出演了同性题材电影《醉·生梦死》，郑人硕在片中饰演牛郎店的头牌公关仁硕，凭借该片中的表现他获得了第17届台北电影节最佳男配角奖，并首次获得第52届台湾电影金马奖最佳男配角提名。

2016年，在由施易男、柯佳嬿主演的时代剧《紫色大稻埕》中饰演了富商之子石铭，这是他回归演艺圈后首部电视剧作品，他还凭该角色入围第51届台湾电视金钟奖戏剧类最佳男配角奖；同年，郑人硕还搭档曾佩瑜出演了剧情片《上岸的鱼》；4月29日，与尹馨领衔主演的剧情类电视电影《川流之岛》播出，他饰演了粗俗油腻的货车司机王志豪，并凭借该角色获得第11届FIRST青年电影展最佳演员奖。

2017年，参演由陈宏一执导的剧情片《自画像》；3月28日，其参演的情感剧《这些年那些事》播出，郑人硕在剧中饰演地方角头阿雄，这是他首次出演反派角色；5月10日，与谢祖武、黄尚禾联袂主演的网剧《私室》播出，他在剧中饰演洒脱不羁的课长；10月27日，在上映的剧情片《阿莉芙》中饰演了公务员正哲。

2018年6月，加盟由黄朝亮执导的电影《寒单》；7月，凭借出演电影《角头2：王者再起》获得第20届台北电影节最佳男配角奖 。

2020年8月26日，主演的电视剧《镜子森林》入围第55届电视金钟奖戏剧节目奖；同年，在悬疑网剧《摩天大楼》中饰演林大森；10月16日，与于荣光领衔主演的动作电影《父子拳王》上映，片中饰演身体有缺陷的余生；11月20日，在上映的喜剧片《同学麦娜丝》中饰演保险业务员电风；12月4日，主演的电影《亲爱的杀手》上映。

2021年，参演电视剧《逆局》。