2001年，赵会南与李幼斌、胡亚捷 王琳合作出演了警匪剧《法不容情》，他在剧中饰演性格迥异、正反对立的孪生兄弟文洁和文浩。 同年，他参演了高希希执导的犯罪电影《公正的心》，赵会南在片中饰演毛磊，并凭借该电影获得了2001年中国电影华表奖特别评委会大奖。

2002年，他与陈宝国、陈瑾等合作出演都市情感剧《花非花》，剧中饰演肖岩。 2003年，赵会南参演了惊悚悬疑剧《与敌共眠》，剧中他饰演了反派人物墨鱼。

2004年，他与黑子、赵成顺合作出演青春偶像剧《霹雳彩虹》，剧中饰演了一位麻辣教师古汗青，这也是赵会南出道以来首次饰演正面人物。 同年，赵会南参演了抗日战争剧《野火春风斗古城》，剧中饰演了一位在戏中处处挨打的公子哥高志萍。

2005年，他与王亚楠、梦瑶主演了青春偶像剧《色拉青春》，他在剧中饰演了一位对待爱情特别痴情的富家公子方波。

2006年，赵会南参演了根据真人真事改编的警匪剧《生死十七天》，剧中他饰演本性并不邪恶，但由于外界因素刺激走向堕落深渊的绑匪周勇。

2007年，他与王志文、左小青合作主演了都市伦理剧《天道》，剧中饰演了志大才疏聪明有余而且处处心怀不轨的刘冰。 同年还参演了时装剧《现代美女》，在剧中演绎了一个充满正义感的美术总监堕落的历程。

2008年，赵会南与廖凡、莫小棋出演根据王朔小说改编的同名电影《一半海水，一半火焰》，该片是2008年入围戛纳电影节的唯一中国香港产影片。

2010年，赵会南参演了家庭情感剧《牵挂》，剧中饰演了一位歇斯底里不切实际的诗人陈一冰。 同年，他与李雪健、陶红共同主演了家庭伦理剧《父爱如山》，剧中赵会南饰演了一个普通工人家庭中的孩子韩刚。 同年他还参演了年代剧《菩提树下》，剧中饰演皇甫俊杰 。同年，他与连奕名、黄志忠共同主演了年代戏《民国往事》，剧中饰演了性格多面，内心情感复杂严韧。 同年，赵会南还参演了抗日战争剧《天阵》，剧中饰演了亦正亦邪的肖山。

2011年，他与黎明、刘亦菲等合作出演古装历史电影《鸿门宴》，片中他饰演了一代枭雄楚怀王。

2013年，他与姚芊羽合作主演了都市情感剧《幸福满满》，在剧中赵会南饰演了一个能口吐莲花，但对老婆忠诚，对工作负责，对哥们义气的乔迪 。同年，他与吴奇隆、甘婷婷合作出演抗日战争剧《向着胜利前进》，他在剧中饰演了踌躇满志却总不被认可，内心郁郁仇恨表面却淡定自然的青木。

2014年，赵会南首次尝试担当制片人并主演都市时尚剧《失婚男女》，他在剧中饰演倪小川。

2020年11月8日，出演的网剧《你好，火焰蓝》在南京开机 。