2004年，曾美慧孜被导演娄烨发掘，参演了个人首部电影《颐和园》  。2006年，出演由李玉执导的剧情电影《苹果》  ，在片中饰演率真无邪的小妹；为了展现角色的真实性，曾美慧孜在歌厅体验了一个月的生活  ；同年，在讽刺喜剧话剧《钦差大臣》中饰演民女  。

2007年，参演由冯巩执导的喜剧电影《别拿自己不当干部》。2008年，与葛优、约翰·萨维奇联袂出演喜剧电影《气喘吁吁》  ；同年，与陈数、靳东共同参演总政话剧团的话剧《日出》  ；此外，还与明道等共同出演了民国剧《梦幻天堂》，该剧改编自张恨水的小说《现代青年》。

2009年，在革命电影《建国大业》中饰演小资文艺青年  ；同年，出演由沈严执导的都市剧《手机》，在剧中饰演梦想有一天能成为明星的牛彩云  ；此外，还与塔哈·拉希姆、任洁联合出演爱情电影《花》。2013年，与孙俪、张译联合出演当代都市剧《辣妈正传》，在剧中饰演善良积极且令人喜爱的仙仙  。

2014年，与李想共同主演剧情短片《最后的晚餐》；同年，在上海当代博物馆出演行为艺术戏剧《再见·路易斯康》  。2016年，与王志文、朱丹联袂出演都市家庭剧《待嫁老爸》，在剧中饰演性感女秘书“咪咪”  ；同年，在Nova Heart第四支音乐录影带《We Are Golden》中担任女主角  ；随后，出演由叶京自编自导的剧情电影《记得少年那首歌1969》；此外，还登上了时尚杂志圣诞特别刊《TimeOut》  。

2017年，登上杂志《VOGUEme》的二月刊  ；2月25日，与李宜儒合作主演的科幻动作喜剧电影《东京血族》上映，她在片中饰演神秘莫测、独来独往的冷血东京女刺客  ；同年，出演由王小帅监制的电影《下海》  。

2018年，登上杂志《嘉人marie claire》的七月刊特别专题  ；同年，出演由毕赣自编自导的文艺电影《地球最后的夜晚》  ；1月29日，由其出演的电影《云水》上映  ；5月16日，与王学兵、刘丹联袂主演的剧情电影《冥王星时刻》在戛纳电影节首映，在片中饰演生活在山区里的年轻寡妇椿泰  ；10月26日，与陈湛文、陈万雷联合主演的剧情电影《三夫》上映，在片中饰演欲望旺盛、放浪不羁的年轻女孩小美  ，她凭借该片入围第55届台湾电影金马奖最佳女主角奖  。

2019年4月14日，《三夫》获第38届香港电影金像奖最佳女主角奖  。

2021年，参演电视剧《双探》。