2005年，薛之谦因参加选秀节目《我型我秀》获得四强而正式出道；同年9月，签约上腾娱乐。

2006年6月12日，发行首张个人原创同名专辑《薛之谦》，他包揽专辑六首曲和五首词的创作，专辑发行1个月销量突破20万张，而他则成为年度销量最高内地男歌手，随后，主打歌《认真的雪》获得第十四届东方风云榜十大金曲奖。8月，薛之谦出席香港“2006年度新城国语力颁奖礼”，现场演唱《黄色枫叶》。10月，薛之谦出席新加坡第六届全球华语歌曲排行榜颁奖典礼，荣获最受欢迎男新人奖。

2007年，薛之谦作为流行音乐的代表，参加由中华人民共和国文化部和俄罗斯联邦文化电影署联合举办的中国文化节重点项目”沿伏尔加河友谊之旅”，在沿河11个城市作访问演出。2007年7月31日，发行第二张个人原创专辑《你过得好吗》，该专辑销量在一个月内破15万，而薛之谦凭此专辑荣获MusicRadio中国TOP排行榜内地年度最受欢迎男歌手奖，同名主打歌《你过得好吗》则获得北京流行音乐典礼内地年度金曲奖。

2008年7月25日，北京奥运圣火在河南省郑州市传递，火炬手薛之谦手持火炬传递。11月26日，发行第三张个人原创专辑《深深爱过你》，专辑收录9首歌曲，同名主打歌《深深爱过你》更是由他作词作曲并演唱，分为前世、今生两个版本，随后，该曲获得北京流行音乐典礼年度金曲奖及第9届全球华语歌曲排行榜最受欢迎二十大金曲奖；12月20日，薛之谦在上海举行个人首场演唱会“谦年传说”。

2009年9月21日，推出单曲《未完成的歌》；11月30日，薛之谦获得中国原创歌曲奖内地最佳舞台演绎奖和内地最佳专辑奖 ；同年，发行精选集《未完成的歌》。12月，薛之谦出席2009中国象棋年终总决赛，演唱的主题曲《楚河汉界》。

2010年4月3日，薛之谦参加《抗旱救灾我们在行动》大型公益晚会。5月30日，薛之谦担任由中央人民广播电台 MusicRadio音乐之声栏目举办的《音乐世博会 周日也疯狂》节目嘉宾，探访了瑞士馆和俄罗斯馆。9月，薛之谦跨界影视，主演了个人首部大银幕作品《一只狗的大学时光》。

2011年3月14日，推出单曲《我终于成了别人的女人》；随后，该曲获得第11届全球华语歌曲排行榜金曲奖，而薛之谦亦则获得上海地区杰出歌手奖，该曲还于次年4月7日获得第十九届东方风云榜十大金曲。6月，薛之谦做客央视《我们有一套》，并将一首原创歌曲《你还好吗》献给挚爱的父亲。

2012年7月17日，发行第四张个人专辑《几个薛之谦》，共收录9首歌曲，专辑于次年4月获得MusicRadio中国TOP排行榜内地推荐唱片；9月，他与上腾娱乐约满不续；12月27日，推出单曲《方圆几里》。

2013年1月6日，正式签约坤宏传媒；10月5日，薛之谦获得全球华语歌曲排行榜上海地区杰出歌手；11月11日，发行第五张个人专辑《意外》，专辑收录10首歌曲。

2014年3月31日，凭借专辑《意外》获得第21届东方风云榜颁奖最佳唱作人，而专辑同名歌曲亦获得十大金曲；4月15日，他还获得音悦V榜年度盛典年度创作歌手奖。

2015年6月8日，发行的原创EP《绅士》共收录3首歌曲，这是他出道十年首次担当制作人，包揽了该EP的所有词曲；6月11日，正式签约海蝶音乐；10月26日，担任制作人推出第二张个人原创EP《一半》；随后，搭档朴海镇、张亮主演都市爱情剧《男人帮·朋友》，他在剧中饰演贸易公司小老板高益；10月5日，其主演的都市励志剧《妈妈像花儿一样》播出，薛之谦在剧中饰演花花少爷张来福，并为该剧配唱片尾曲及多首插曲。

2016年3月29日，薛之谦凭借EP《绅士》、《一半》获得第二届酷音乐亚洲盛典年度最受欢迎唱作人及年度电视音乐金曲艺人 ；4月15日，获得第二十届全球华语榜中榜最受欢迎唱作歌手；5月17日，发行EP《初学者》，同时同名歌曲《初学者》成为爱情喜剧片《A测试之爱情大冒险》的主题曲；6月4日，作为固定嘉宾加盟职业体验真人秀《挑战者联盟第二季》；6月7日，发行原创单曲《刚刚好》；随后，还推出个人原创单曲《我好像在哪见过你》，该曲成为魔幻动画片《精灵王座》的主题曲；30日，薛之谦作为中方艺人加入亚洲首档中韩人气偶像歌艺秀《作战吧偶像》；7月2日，加盟儿童歌唱类节目《中国新声代第四季》；7月17日，他在北京举办“初学者”免费演唱会；7月18日，发行专辑《初学者》；10月19日，薛之谦获得第十六届全球华语歌曲排行榜最受欢迎男歌手、五大最受欢迎男歌手奖、上海地区杰出歌手奖及最受欢迎创作歌手奖，而歌曲《初学者》则获得年度二十大金曲奖；11月9日，参演的音乐爱情题材电影《音乐江湖》上映，他在片中饰演性格内向、对音乐执着的学生陈浩，并配唱主题曲《我们爱过就好》；28日，推出单曲《火星人来过》；12月10日，歌曲《初学者》再次获得音乐先锋榜年度最佳原创歌曲奖18日，加盟户外明星挑战类真人秀节目《我们的挑战》。

2017年1月31日，单曲《初学者》获得Billboard Radio China2016年度华语十大金曲奖；3月17日，发行单曲《高尚》 ；4月1日，其零片酬出演的喜剧电影《有完没完》上映，他在片中饰演痴情轻生男和平；随后，他还与杨幂、华晨宇一起担任首席星推官，参与偶像养成类娱乐选秀节目《明日之子》；4月8日，加盟音乐竞技综艺节目《金曲捞》；4月22日，“我好像在哪见过你”全国巡回演唱会首站在大连开启；5月7日，薛之谦获得第7届全球流行音乐年度盛典年度最佳男歌手，专辑《初学者》亦获得年度最受欢迎专辑奖，而专辑同名歌曲《初学者》则获得年度二十大金曲；6月20日，以歌手的蜡像造型成为上海杜莎夫人蜡像馆首位进驻杜莎音乐梦工厂的艺人；随后，他还获得MusicRadio榜中国TOP排行榜内地最佳男歌手；7月9日，与TFBOYS共同主演的青春励志成长校园剧《我们的少年时代》首播，薛之谦在剧中饰演废柴教师陶西；7月19日，获得亚洲金曲大赏年度内地最佳男歌手和现场人气王两个奖项；8月27日，薛之谦获得亚洲新歌榜最佳男歌手，同时《初学者》也获得最佳专辑奖。11月28日，薛之谦发行专辑《渡》。

2018年4月，薛之谦加盟江苏卫视全新音乐唱作真人秀《无限歌谣季》，化身“无限唱作人”。14日，薛之谦出席第22届全球华语榜中榜，获榜中榜最佳男歌手（内地）、榜中榜最佳专辑奖项。5月，薛之谦与谭维维和黄子佼组成的点评团阵容亮相《跨界歌王》。2018年6月27日，薛之谦“摩天大楼”2018巡回演唱会发布会在京举行，首站北京工体7月14日开唱。7月，薛之谦以“金曲大使”的身份常驻《金曲捞》；参加江苏卫视《嗨，唱起来！》；加盟东方卫视《新舞林大会》 。5日，薛之谦“摩天大楼”2018巡回演唱会上海站预售2分10秒全部售罄，主办方决定10月6日上海加场。从11月开始，巡演海外站公布场次：11月3日温哥华站，11月6日多伦多站，11月9日圣荷西站，11月11日洛杉矶站，11月17日新加坡。12月8日，薛之谦参加第十二届音乐盛典咪咕汇，以年度累积18,289,052次销量获得“年度最佳男歌手”奖。12月31日零点，薛之谦新专辑《怪咖》全网上线。

2019年2月14日，薛之谦在马来西亚举办巡回演唱会。3月7日，薛之谦全新实体专辑《怪咖》开启预售。2019年4月13、14日，薛之谦将在台北小巨蛋举办2场摩天大楼世界巡回演唱会。5月19日，薛之谦“摩天大楼”世界巡回演唱会,在香港亚洲国际博览馆收官。8月30日，获得2019华人歌曲音乐盛典最受欢迎男歌手、年度最佳专辑、年度金曲三个奖项。9月14日，薛之谦作为音浪召集人参加江苏卫视《音浪合伙人》。

2019年10月，获得亚洲新歌榜2019年年度人气原创歌手。