2004年，施予斐因与周杰伦合作拍摄某手机运营商广告而出道娱乐圈。

2005年，施予斐出演了个人的首部电视剧作品，她与赵文卓、蔡琳、宁静合作主演了魔幻武侠剧《雪域迷城》，施予斐在剧中饰演了美艳动人且善良聪明的女主角舞阳；随后，施予斐考入了北京电影学院学习专业的表演课程。

2007年，施予斐出演了个人的首部大银幕作品，她在与高鑫、杨健广主旋律爱情片《那时花正开》中饰演了美丽的乡村女教师刘云，并演唱了该片的主题曲；之后，施予斐又与任程伟、汤镇宗、陶慧敏共同出演了动作警匪剧《边防风暴》，并在剧中首次饰演了反派角色同年，施予斐还发行了首张个人音乐专辑《我想飞》。

2008年，施予斐将个人的演艺事业拓展到了海外，她先是与米歇尔·赛鲁特搭档主演了法国浪漫爱情喜剧《奶昔》；随后，施予斐又被美国导演迈克尔·弗兰奇选中，与欧嘉·柯瑞兰寇、史蒂夫·波利茨、让-米歇尔·卡萨诺瓦联袂主演了魔幻动作片《人鱼帝国》，施予斐在片中饰演了美丽的人鱼公主阿卡。

2011年，施予斐与安七炫、林文龙、康华合作主演了根据沐非同名小说改编的中韩合拍古装宫斗剧《帝锦》，并在剧中饰演了女主角宝锦；同年，施予斐还与杨采妮、陈晓东、余男共同出演了徐克执导的3D现代惊悚片《抓猴》。

2012年，施予斐与乔任梁、林雪、吴镇宇合作出演了爱情喜剧片《请叫我英雄》，并在片中饰演了清纯善良的女主角阿英；随后，施予斐又与谢楠、巩新亮、王耀庆共同主演了网络版《杜拉拉升职记》；同年，施予斐还客串出演了悬疑剧情片《圣诞玫瑰》；此外，施予斐还与娄毅搭档主演了根据沈诗棋同名小说改编的微电影《刀颜》；以及，与吴樾搭档主演了古装动作片《千洞岛抗倭记》。

2013年，施予斐与胡兵、孙泰英、赵文瑄合作主演了浪漫喜剧片《情战》；随后，施予斐又出演了文隽监制的现代悬疑片《怪谈》；同年，施予斐还与常远、潘斌龙、金世佳共同主演了都市喜剧片《花城戏事》；此外，施予斐还主演了爱情微电影《The Milky Way》。

2014年，施予斐携电影《情战》先后参加了上海国际电影节和北京国际电影节；随后，施予斐又与陈乔恩、张翰等艺人合作主演了时尚爱情喜剧片《既然青春留不住》，并在片中饰演了性格泼辣且飞扬跋扈的学生妹朱婷；同年，施予斐还与权相佑、张雨绮、霍建华联袂主演了中韩合拍的浪漫爱情片《情敌蜜月》，并在片中饰演了单纯善良的富家千金女叶静斯；此外，她还客串出演了都市家庭喜剧《奇葩一家亲》；并受邀首次出席了春夏巴黎时装周。

2015年，施予斐赴日本主演了永田琴执导的现代唯美剧情片《恋恋九州》，并在片中本色饰演了单纯可爱的美丽女孩小黎；同年10月，施予斐连续第二年出席了春夏巴黎时装周，并参与了一系列的时尚活动；随后，施予斐还主演了魔幻悬疑喜剧片《伏魔战士》。

2016年，施予斐与林更新、张静初、刘晓庆等人合作出演的现代动作喜剧片《快手枪手快枪手》全面上映，而施予斐则在片饰演了优雅撩人且身手矫捷的反派性感美人吉泽美惠；同年，她还与韩志硕搭档主演了奇幻动作冒险片《夺命轮回》同年，施予斐还在与徐璐、杨玏等人联袂主演青春励志偶像剧《高兴遇见你》中饰演了独立好强，笑容甜美且成熟聪慧的画家韩笑。

2017年，施予斐与吴谨言、秦岚、佘诗曼等人合作出演了清装宫斗剧《延禧攻略》；同年，她还领衔主演了网络科幻片《超级APP》。

2018年1月，施予斐与赵韩樱子、谭佑铭、孟智超联袂主演的都市励志爱情片《梭哈人生》上映，她在片中饰演的主人公李可是位来自草原，具备中国传统女性所有优点的现代姑娘。