1985年发行个人首张专辑《滚热的咖啡》而正式出道；3月考入南京军区前线歌舞团；同年应征入伍并在南京军区前线歌舞团任独唱演员。

1986年2月与中国文联出版公司合作，发行个人专辑《迷路的女孩》；5月参加《让世界充满爱》百名歌星演唱会；与中国唱片公司上海分公司合作，发行专辑《三毛留下的歌》；6月被中央电视台聘为特约演员；同年在第二届全国青年歌手电视大奖赛专业组通俗唱法比赛中获第三名；同年与广西民族声像艺术公司合作发行专辑《无言的结局》。

1987年2月在五省一市校园歌曲电视大赛中荣获三等奖；6月在宋庆龄基金会义演《为了明天》中担任歌唱演员；7月与中国音像出版总社合作发行个人专辑盒带《寻找》；8月在第五届全军文艺汇演中获表演奖；发行个人特辑《过来人》；12月与江苏音像合作发行个人专辑《追寻》二；同年与中国录音录像出版总社合作发行个人专辑《丽声悦耳—毛阿敏》。

1988年1月在中央人民广播电台主办的1987年全国《广播新歌》获表演奖；2月参加央视春节联欢晚会，演唱《思念》；5月参演故事片《疯狂歌女》担任女一号并饰演吴雅妮，而后录制《爱的死去活来》、《红玫瑰》、《小小火车站》等电影歌曲；发行个人专辑《握手disco》；发行个人专辑《疯狂歌女》。

1989年进总政歌舞团任独唱演员；5月参演电影《女明星秘史》；入选上海电台文艺部主办的《当代中国十大歌星评选》；9月调入总政歌舞团；参加首都体育界“三老”联谊会为亚运会集资和义演与山西音像合作，出版个人专辑《明星在哪里》；11月在深圳、海南参加为亚运会集资义演；12月在华东地区举办的“评选你最喜爱的歌星包括港台”活动中列为第二名。

1990年2月获《北京晚报》、《北京市演出公司》等评选的八十年代杰出的艺术活动荣誉证书；5月获上海电视台评选的“大世界”之星盒带第一名；5月发行个人专辑《落泪以前》；在中央人民广播电台举办的1990年全国广播新歌评选中获广播新歌金奖；10月7日参加第十一届亚运会闭幕式，压轴领唱闭幕式主题歌《今夜星光灿烂》；12月荣立三等功一次，并获得第二届全国“十佳影视”歌手奖。

1991年1月发行单曲《渴望》；在“汇通杯”北京电视台优秀歌手评选活动中，被群众评选为“我最喜爱的歌手”；与中国音乐家音像和新加坡纪利男音乐制作公司合作发行个人专辑《万里江山万里情》；在北京电视台荧屏“连着你和我”节目《我喜爱的歌手》评选中获优秀歌手奖；3月《都是一个爱》在中央电视台“活力28”春节文艺晚会优秀节目评选中获二等奖；《渴望》、《都是一个爱》获1991年内地十大流行金曲奖。

1992年，获第三届全国十佳影视歌手奖；同年发行《毛阿敏名曲精选》专辑并与北影录音录像公司合作发行《毛阿敏专辑》；参加首届中国长春电影节开幕式文艺演出，演唱《永不凋谢的银幕之花》；参加首届中国长春电影节闭幕式文艺演出，演唱《走向辉煌》；10月毛阿敏签约香港无线电视台，并参加了香港“神州艺术节”欢庆金秋综合晚会；11月25日在香港参加《欢乐满华东》义演，个人筹得善款一百万元。

1993年4月18日晚，领衔内地歌手参加在北京人民大会堂举行的“减灾扶贫创明天”大型义演；参加1993年央视《奥林匹克梦》文艺晚会，演唱主题歌《奥林匹克梦》；参加1993年93孔子国际文化节文艺演出，演唱《思念》、《今宵情》等；5月19日参加第一届东亚运动会闭幕式文艺演出，演唱闭幕式主题歌《美丽的东亚，我们的家》以及《上海啊上海》；与孙国庆合作录制申奥歌曲《好运北京》并在各大申奥晚会上演唱；12月签约香港华星唱片公司后。

1994年发行专辑《丢手绢》；1月参加央视希望工程大型义演，演唱《写下中华的名字》，并捐款1万元；同年《晚情》获第二届中国音乐电视大赛作品金奖。

1995年2月26日获第二届东方风云榜颁奖典礼特别荣誉大奖；参加联合国第四届世界妇女大会文艺演出，演唱《大地芬芳》；参加第二届金鸡白花电影节开幕式，演唱《你的故事我的梦》；1995年《同一首歌》获第三届中国音乐电视大赛金奖，毛阿敏获唯一的最佳演唱奖；《我不想再次被情伤》获香港电台1995年第一季度十大金曲第一名和香港中文台季度最佳原创歌曲大奖。

1996年为电视剧《隋唐演义》演唱《独钓千古愁》；《红花红颜》在上海、江苏原创音乐排行榜获亚军；6月在南京举办的“当代中国歌坛经典回顾”中获十大歌手奖第一名；年底获得中国流行歌坛十年回顾歌手成就奖。

1997年3月，在香港参加第二届亚洲流行音乐节；年底在香港参加第16届世界青年和平文化节演出。1998年委托其父亲代为国内洪灾捐款1万元。1999年，中国唱片总公司推出《20世纪中华歌坛名人百集珍藏版—毛阿敏》，称毛阿敏为“中国流行歌坛著名实力派歌星”。

2000年3月31日参加中国歌曲排行榜99年度颁奖晚会，演唱《同一首歌》，并与师妹那英合作演唱了《思念》；3月在2000年度中国流行歌曲排行榜获内地音乐杰出成就奖；6月23日在第三届CCTV-MTV音乐庆典上获内地歌坛特殊贡献奖；11月参加九运会开幕式；在中央电视台西部频道进行的观众最喜爱的历年晚会歌舞类节目评选中，毛阿敏荣获第一名。

2001年12月，当选为全国文代会代表；12月在第9届全国青联代表大会上，当选为委员；年底凭借《女人》获第六届中国音乐电视大赛颁奖典礼作品金奖、最佳录音奖，还凭借《同一首歌》获得观众最喜爱的歌曲奖。

2002年被中国残疾人运动会授予“爱心大使”称号；年初出版发行《毛阿敏台前幕后的故事》一书；5月在上海为抗击非典录制歌曲《承诺》，并拍摄了MV；签约保利演艺经纪公司；9月26日发行专辑《美满》。

2004年10月22日获得中法文化年组委会颁奖的“时尚人物特殊贡献奖”；11月27日在中国策划年会获“中国最具影响力歌星奖”。

2005年1月参加湖南卫视《快乐中国新春歌会》任表演嘉宾；6月参加在四川成都举行的宽霖老和尚诞辰100周年纪念大会。

2008年5月18日参加《爱的奉献》-CCTV宣传文化系统抗震救灾募捐大型活动并为四川地震灾区捐款100万元；7月由毛阿敏演唱的《心手相连》荣获全国优秀抗震救灾公益歌曲奖；9月27日荣获BTV评选的“改革开放三十年来我们最熟悉的十张面孔奖”；12月4日作为中国妇联、中国妇女发展基金会“大地之爱母亲水窖”的爱心形象大使；12月9日在《唱响30年》中国原创音乐盛典上荣获30年杰出歌手奖和30年难忘金曲奖（《思念》）。

2009年1月参加东方卫视《《2009华人群星新春大联欢》任表演嘉宾；2月参加中央电视台春节联欢晚会并演唱《天之大》，该歌曲于2月9日央视元宵晚会上荣获歌舞类节目三等奖；10月20日参加第六届中国—东盟博览会暨2009年南宁国际民歌艺术节开幕晚会《大地飞歌·2009》并演唱。

2010年2月13日参加中央电视台春节联欢晚会，演唱歌曲《微笑》；4月30日在上海世博会开幕式上与刘媛媛、周华健合唱第二篇章的主题曲《相约上海》；11月12日在广州第十六届亚运会开幕式上与孙楠和唱主题曲《重逢》；12月31日在北京举办个人首场演唱会。

2011年1月17日在2010北京流行音乐典礼上获颁“华语歌坛杰出成就大奖”；9月份发行个人专辑《腔调》；12月30日参加湖南卫视跨年演唱会并演唱《思念》等歌曲。

2012年1月参加在吉林长春举行的全国冬运会开幕式任表演嘉宾；12月14日参加山东卫视《歌声传奇》毛阿敏专场；12月28日录制东方卫视《今晚80后脱口秀》节目并首次与上海本土乐队“顶楼的马戏团”演唱沪语歌《上海童年》。

2013年1月19日，在上海举办“如果时光留不住”个人演唱会；2月9日，参加中央电视台春节联欢晚会，演唱歌曲《幸福》；3月31日，获东方风云榜“二十年风云成就大奖”；9月19日，参加2013年中央电视台中秋晚会，演唱歌曲《那溪那山》。

2014年9月由其客串演出的电影《蓝色骨头》上映；9月6日在江苏南京举办“如果时光留不住”个人演唱会；9月8日参加中央电视台中秋晚会并演唱歌曲《心中常驻芳华》。12月24日，参演电影《微爱之渐入佳境》。

2015年4月，受邀参加《花儿与少年第二季》；12月31日，在首都体育馆举办“如果时光留不住”北京跨年演唱会。

2016年12月31日，在上海大舞台举办“你知道她的名字”跨年演唱会。

2017年1月27日，参加中央电视台春节联欢晚会，搭档张杰演唱歌曲《满城烟花》。

2017年1月30日，参加《王牌对王牌》第三期，与贾乃亮、王源一起演唱最强金曲《思念》。

2018年4月21日，出席第九届中国电影导演协会2017年度表彰盛典并献唱歌曲。

2019年9月19日，为由吕小龙任总监制、总改编兼导演的电影《杨靖宇》演唱主题曲《最后的时光》。9月30日，为电影《中国机长》献唱主题曲《我爱祖国的蓝天》。

2020年1月，联袂田震登陆湖南卫视小年夜春晚并献唱《恼人的秋风》、《冬天里的一把火》等脍炙人口的金曲；10月10日，参加第四届平遥国际电影节开幕式，献唱歌曲《现在就出发》；12月31日，加盟《2021迎冬奥相约北京BRTV环球跨年冰雪盛典》。

2021年1月25日，为电视剧《刑警之海外行动》片尾曲《迷雾之光》上线；2月26日，参加山东卫视元宵晚会，演唱《相思》；6月25日，与郑云龙共同为抗疫题材医疗片《中国医生》献唱的主题曲《我们不怕》上线。