2005年，马东锡参演动作科幻喜剧《天军》，正式出道。   2007年3月19日，由俞哲勇执导，高贤贞、河正宇主演的职业爱情剧《H.I.T》首播，马东锡因饰演刑警“南成植”而踏入电视圈；   8月30日，参演的由廉晶雅、卓在勋、尹智敏主演的爱情喜剧《我生命中最糟糕的男人》上映。

2008年4月16日，参演了由蔡琳、李阵郁、李钟赫等主演的职业爱情电视剧《强敌们》；7月17日，由金知云执导，宋康昊、郑雨盛、李秉宪等主演的动作冒险喜剧《好家伙、坏家伙、怪家伙》上映，马东锡在片中饰演“Bear”一角。

2009年4月30日，马东锡参演的由金来沅、严正花主演犯罪电影《仁寺洞丑闻》上映；7月8日，参演的由池城、成宥利、李莞等领衔主演SBS水木连续剧《吞噬太阳》首播。

2010年，马东锡参演由柳承莞执导，黄政民、柳承范、刘海镇主演的犯罪电影《不当交易》。   2011年，马东锡参演由权相佑、郑丽媛主演的改编自漫画家江草的同名原著的爱情电影《痛症》，饰演权相佑的朋友“范卢”一角。

2012年2月2日，马东锡出演由尹钟彬执导，崔岷植、河正宇领衔主演的犯罪电影《与犯罪的战争》上映，饰演黑帮打手“金师傅””一角   ；4月，客串由柳承范、金康宇主演的科幻喜剧电影《人类灭亡报告书》，饰演美丽新世界的不良青少年1号   ；8月22日，与金允珍、金赛纶等共同主演的惊悚犯罪电影《邻居》上映，饰演有犯罪前科的高利贷债主“赫茂”一角，凭借该片获得第49届韩国百想艺术大赏电影类奖项-最佳男配角奖。

2013年4月18日，马东锡首次担纲主演的纪实类影片《玩物》上映，在片中饰演调查女演员死亡案件的记者“李长浩”一角，该片是以韩国女艺人张紫妍事件为蓝本，将实际发生的事件和虚构故事相结合的故事；   5月30日，与李弘基、林元熙联袂主演的剧情片《温暖的再见》上映，饰演黑帮出身的患者“武盛”一角；   11月14日，搭档金宣儿、李青儿合作主演的惊悚剧情片《两个心脏》上映，饰演出身黑道内心阴狠、但却非常挂念妻子的“李大浩”一角。

2014年5月22日，马东锡主演的由金基德执导的剧情片《一对一》上映；   7月23日，出演由姜栋元、河正宇、尹智慧、李圣旻领衔主演的古装动作片《群盗》上映，饰演义贼团的攻击前锋“怪力天宝”一角，该片最终以477万4982观影人次位居2014年度韩国本土电影票房第五位；   10月4日，与朴海镇、金相中、赵东赫、姜艺媛合作主演的悬疑推理剧《坏家伙们》在OCN有线电视台播出，饰演暴力组织成员“朴雄哲”一角。

2015年5月14日，马东锡搭档孙贤周、崔丹尼尔、朴瑞俊主演的惊悚电影《罪恶的编年史》上映，饰演信任孙贤周而跟随他办案的“吴刑警”一角   。8月，与金惠秀搭档主演喜剧电影《告别单身》，饰演妍珠专属设计师“平九”一角   。

2016年1月，马东锡搭档崔珉豪合作主演犯罪片《两个男人》，饰演ktv老板一角   ；6月，与徐仁国合作主演OCN电视台新剧《38师机动队》   ；7月20日，与孔刘、郑裕美合作主演的灾难片《釜山行》上映，饰演即将当父亲的摔跤手“尚华”一角，为了妻子和伙伴，在混乱的列车上展现了感人的爱情和友情。   ；8月，搭档金英光合作主演电影《Wonderful Life》   。

2017年，马东锡与尹启相合作主演犯罪动作片《犯罪都市》，饰演以铁拳闻名、一天就能处理一整区罪犯的怪物刑警“马锡道”一角   ；11月2月，与李东辉合作主演的喜剧片《兄弟》上映，饰演卖掉家谱的无用哥哥   。

2018年，马东锡确定继续主演犯罪动作片《犯罪都市2》   ；11月，与金赛纶合作主演动作悬疑片《邻里的人们》，饰演被调派到乡下当体育老师“基哲”一角。

2019年7月，马东锡正式确定加盟漫威漫画改编电影《永恒族》   ；9月16日，主演的犯罪动作片《坏家伙们》上映，饰演暴力的黑社会头目“朴雄哲”一角，该片夺得了韩国中秋假期票房冠军   ；12月18日，与廉晶雅、丁海寅合作主演喜剧片《始动》，饰演饰演长风饭馆的厨师长“猛男哥”一角   ；12月19日，与李秉宪、河正宇、全慧珍、裴秀智合作主演的灾难片《白头山》上映   。

2021年11月5日，主演漫威新片《永恒族》在北美上映   。