1994年，与拉娜·沃卓斯基完成了电影《黑客帝国》三部曲的剧本初稿，并交给华纳公司的制片人乔尔·希尔佛，由于当时她与拉娜·沃卓斯基是新人，所以公司没有让她们来执导  。

1995年，与拉娜·沃卓斯基创作的剧本《最后刺客》被华纳兄弟娱乐公司拍成电影上映，从而进入影视界  ，该片由理查德·唐纳执导，由西尔维斯特·史泰龙主演  。

1996年，担任犯罪电影《惊世狂花》的导演、编剧、执行制片人，该片是她的导演处女作  ，获得了第17届葡萄牙奇幻电影节最佳影片奖  。1997年，与拉娜·沃卓斯基凭借电影《惊世狂花》入围第23届土星奖最佳编剧奖  。

1999年，担任科幻动作电影《黑客帝国》的导演、编剧、执行制片人，该片由基努·里维斯主演，取得了4.6亿美元全球票房  ，该片入围了雨果奖最佳戏剧表现奖（长片）  ，并于2012年入选美国国家电影目录  ，莉莉·沃卓斯基与拉娜·沃卓斯基因此获得第26届土星奖最佳导演，入围最佳编剧  。

2001年，担任幕后纪录片《黑客帝国：重访矩阵》的监制。2003年，与拉娜·沃卓斯基担任了动画剧集《黑客帝国动画版》的编剧以及制片人  ；5月，由其执导、编剧并执行制片的科幻动作电影《黑客帝国2：重装上阵》上映  ，该片取得了7.4亿美元的全球票房  ；同年，担任科幻动作片《黑客帝国3：矩阵革命》的导演、编剧以及执行制片人  ，该片取得了4.3亿美元的全球票房  。

2004年，沃卓斯基创立了壮汉娱乐公司，该公司出版过《弗兰肯斯坦》、《少林牛仔》等漫画作品，沃卓斯基还为《少林牛仔》撰写每一期开篇的对白  。2005年1月，多人在线角色扮演游戏《黑客帝国在线》发售，沃卓斯基参与了游戏制作  ；同年，参与单机动作冒险游戏《黑客帝国：尼奥之路》的设计与制作  。

2006年，其编剧、制片的科幻片《V字仇杀队》公映，该片根据艾伦·摩尔与大卫·劳埃德所著的同名漫画改编  ，该片入围了雨果奖最佳戏剧表现奖（长片）  ，其凭借该片入围第33届土星奖最佳编剧奖  ；2007年，负责由奥利弗·西斯贝格执导的科幻片《致命拜访》剧本改写工作  。

2008年，担任动作片《极速赛车手》的导演、编剧、制片人，该片改编自吉田龙夫的系列动画作品  。2009年，执导们个乐团Antony and the Johnsons的歌曲MV《Epilepsy Is Dancing》  ；同年，担任动作电影《忍者刺客》的制片人，该片由詹姆斯·麦克提格执导  。

2012年，担任剧情片《云图》的导演、编剧、制片人，该片改编自大卫·米切尔所著的同名小说，由看似独立却彼此相互间存在着某种神秘的联系的六个故事组成  ，入围了第63届德国电影奖最佳影片  、第16届在线影评人协会奖最佳改编剧本  ，其因此入围第63届德国电影奖最佳导演  。

2015年，由其执导、编剧并制作的科幻电影《木星上行》上映，该片由米拉·库妮丝、查宁·塔图姆等人主演，创作灵感起源于戏剧《奥德赛》和《绿野仙踪》  ；同年，首次涉足电视剧，执导、编剧并制作了科幻剧《超感猎杀第一季》，该剧在Netflix上线  ，获得第27届GLAAD传媒大奖最佳剧情类剧集  。

2016年，受邀成为美国电影艺术与科学学院成员  。2017年，执导电视剧《超感猎杀第二季》  。2019年，担任电视剧《正在进行第一季》的编剧、制作人。