1997年，简美妍加入Baby V.O.X组合，并以Baby V.O.X组合成员身份出道。1998年，作为组合成员参与发行了第二张专辑《EQALIZEHER》。

2006年9月15日，所在组合解散后，以个人歌手身份出道，发行正规一辑《Refreshing》；12月13日，演唱了《雪之女王》的OST《悲伤的再见》。同年，她获得了中国国际音像博览会特别贡献奖。

2007年5月16日，发行单曲《狐狸星》；5月22日，与Banana Girl合作发行单曲《巧克力》，并参与了该歌曲的MV拍摄；6月26日，为电视剧《不良情侣》演唱OST《相爱的话》；8月14日，为电视剧《刀手吴水晶》演唱OST《Marry Me》；12月5日，发行数码单曲《Winter》。同年，她获得了中国大学生音乐节颁奖典礼年度最受大学生喜爱海外歌手奖。

2008年1月20日，进军中国，在中国发行正规一辑《Refreshing》的中国版《女人心》，该张专辑中还特别收录了三首中文歌曲；3月14日，与俞灏明合作发行中文单曲《陷入爱里面》；5月20日，为动画《名侦探柯南第六季》演唱OST《Growing of My Heart》。

2009年11月17日，发行数码单曲《人事-缘爱别》之爱篇《对你的7个约定》；11月23日，参与俞灏明一辑《拥抱》的创作，并与其合作发行单曲《陷入爱里面》的韩文版本；12月22日，发行数码单曲《下雪的村庄》。

2010年7月1日，发行数码单曲《要疯了》；10月21日，与Hoody.H合作发行了单曲《What's Wrong》。

2011年2月10日，与2PM峻秀合作发行数码单曲《SunShine》，17日，发行首张迷你专辑《WATCH》；7月29日，公开数码单曲《Feeling Project #1》之《Good Love》；9月29日，发行第二张迷你专辑《OBSESSION》；12月29日，公开数码单曲《Feeling Project #2》之《光芒消失的日子》。

2012年4月20日，公开了数码单曲《Feeling Project #3》之《失去你之后》。

2015年1月，参演MBC水木剧《Kill Me Heal Me》，这是简美妍出道后首次正式参演电视剧。11月6日发布数码单曲《当天我们》回归歌坛。