1994年，参演徐克执导的古装爱情电影《梁祝》，在片中饰演祝英台的同学亭望春，这是他的首部电影作品，从而完成了个人的荧幕首秀。1998年，拍摄了台湾某碳酸饮料记者篇的广告；10月，推出首张个人音乐EP《梦想的开始》，从而正式以歌手身份出道；12月24日，推出首张个人音乐专辑《想你的爱》，收录了包括《想为自己写首歌》、《陪我去看蓝蓝的海》等在内的10首歌曲。

1999年，为电视剧《小李飞刀》演唱了片尾曲《没有我你怎么办》；4月18日，推出第2张个人音乐专辑《没有我你怎么办》，收录了包括《那年我们十七岁》、《听到留言请回话》等在内的12首歌曲；5月13日，与赵薇、吴奇隆领衔主演的爱情电影《缘，妙不可言》（又名《缘份2000》）首映，在片中饰演从香港来到上海作生意的彼特，并为该片演唱了插曲《听到留言请回话》；6月18日，与范文芳搭档主演的爱情电影《真心话》首映，在片中担纲男主角，饰演受过良好教育的“八卦”杂志记者李小心；与此同时，他还推出了第2张个人音乐EP《真心话》；同年，获得第22届香港电台“十大中文金曲”最有前途新人铜奖。

2000年3月，推出第3张个人音乐专辑《Hey! Lover》，这也是他的首张粤语专辑；5月27日，由赵良骏执导的爱情电影《月亮的秘密》上映，何润东在片中饰演憨厚的月饼师何润心；7月21日，与郑伊健、陈小春、舒淇、黎姿联袂主演的犯罪动作电影《胜者为王》首映，在片中饰演为达目的不择手段的三联帮前任帮主之子雷复轰；12月，推出第3张个人音乐EP《每次想到你》；之后，何润东开始转拍偶像剧，在中国内地及中国台湾发展，并逐渐减少在中国香港发展。

2001年1月11日，由陆剑明执导的动作电影《暗斗》上映，何润东在片中饰演男主角徐杰；11月22日，与邱心志、蒋勤勤、黄奕领衔主演的古装武侠剧《卧虎藏龙》，在剧中饰演天真活泼的罗小虎，这是他的首部电视剧作品，并为该剧演唱了片尾曲《明天是最后一天》。

2002年1月18日，与赵文卓、蒋勤勤、千叶真一领衔主演的古装奇幻武侠剧《风云》播出，在剧中饰演为人沉默寡言且武功高强的步惊云；同年，与黄奕、谭建昌、李宗翰合作主演年代情感剧《奇迹》，在剧中饰演积极向上的男主角赵成真；7月9日，与陈怡蓉、邱泽、胡雅萍联袂主演的青春爱情剧《雪地里的星星》播出，在剧中饰演从小患有血癌的男主角Peter。

2003年1月11日，其参演的动作电影《军火》上映，在片中饰演赤眉刺客肖丁；5月27日，与孙俪、佟大为联袂主演的刑侦剧《玉观音》播出，在剧中饰演外表俊俏的毛杰；8月16日，其出演的特摄科幻电影《假面骑士555：消失的天堂》上映；10月24日，获得Channel Young莱卡风尚港台地区风尚男演员奖；11月24日，与聂远、黄少祺、王学兵领衔主演的古装剧《四大名捕斗将军》播出，在剧中饰演四大名捕之一、诸葛神侯的三弟子追命；12月1日，与焦恩俊、胡可、胡静领衔主演的古装神话剧《十八罗汉》播出，他所饰演的惠海从小被罗汉寺老方丈收留，却始终不愿出家，向往世俗生活。

2004年，由孙俪、何润东、印小天、迟帅领衔主演的青春爱情剧《一米阳光》播出，何润东饰演了冷俊秀逸的男主角金正武；4月1日，与苏有朋、蔡琳联合主演的青春爱情剧《情定爱琴海》（又名《缘分天空》）播出，在剧中饰演个性耿直、心肠好的黎耀翔；5月20日，其主演的悬疑电影《密情追踪》首映，在片中饰演身为摄影师的男主角麦龙；8月28日，获得第4届中国电视艺术十佳演员奖；12月21日，与刘烨、张铁林、邵兵联袂主演的古装剧《荆轲传奇》播出，在剧中饰演荆轲的好友高渐离。

2005年1月15日，其主演的古装奇幻武侠剧《风云Ⅱ》播出；2月5日，其主演的惊悚悬疑电影《鬼来电2》上映，在片中饰演野添孝子的丈夫陈雨亭，这是他首次出演的鬼片题材作品；2月28日，与高圆圆、严屹宽、贾静雯联袂主演的古装剧《秦王李世民》播出，在剧中饰演活泼可爱、放荡不羁的男主角李世民；8月12日，与安以轩、蓝正龙、秦岚领衔主演的动作剧《中华英雄》播出，他所饰演的男主角华英雄是铁匠之子，性格豪迈果断、敢爱敢恨且富有正义感；8月20日，与萧正楠、罗海琼、何美钿联袂主演的古装剧《中华小当家》播出，他所饰演的阿飞是皇帝失散多年的儿子；11月18日，与徐熙媛、孙莉领衔主演的年代情感剧《夜半歌声》播出，在剧中饰演毁容前的男主角宋丹萍；12月17日，获得福建省等沿海地区最受欢迎的男演员奖。

2006年6月6日，获得第2届电视剧风云榜港台最受欢迎男演员奖；7月1日，与袁泉、牛萌萌、霍亚明联袂主演的青春爱情剧《白屋之恋》播出，在剧中饰演从事城市景观设计工作的男主角尹童；7月18日，与李小冉、曾志伟、于小伟联袂出演的都市爱情剧《巴黎童话》首播，他所饰演的男主角齐翔是专替影楼拍婚纱照片的摄影师；9月26日，与胡歌、彭于晏、袁弘联合主演的古装剧《少年杨家将》首播，他所饰演的杨家四郎杨延辉在金沙滩一役失忆，被辽人招为驸马；12月，获得第3届“时尚先生”评选颁奖典礼年度最具活力风尚奖。

2007年1月，其主演的古装武侠系列电影《陆小凤传奇》陆续上映，他在片中饰演了外号“剑神”、性格冷酷的西门吹雪；2月，推出第4张个人音乐专辑《好想对你说》，并首次担任导演，执导了专辑主打歌《黑色翅膀》的MV；5月5日，与董洁、陈冠霖、寇振海联袂主演的古装言情剧《梁山伯与祝英台》首播，在剧中饰演饱读诗书、儒雅多情且对英台痴情一片的男主角梁山伯，并为该剧演唱了主题曲《双飞》；同年，与郭品超联袂主演年代动作剧《精武飞鸿》，在剧中饰演与闫应元结为兄弟并联手共振国威的男主角翟枫；8月31日，与关颖、余男、林依轮联袂主演的科幻爱情喜剧电影《基因决定我爱你》首映，在片中饰演四季的初恋男友食蚁兽；10月30日，获得第1届模特大典最佳平面模特奖；12月，推出个人单曲《我只在乎你》，并再执导演筒拍摄该歌曲MV。

2008年1月23日，获得年度时尚先生评选颁奖典礼年度风尚艺人奖；9月13日，与木村多江联袂主演的现代剧《上海潮》播出，在剧中饰演男主角曹飞。

2009年8月13日，与章子怡、范冰冰、苏志燮联合主演的爱情喜剧电影《非常完美》上映，在片中饰演成熟帅气且有才气的摄影师常瑞；12月22日，获得BQ红人榜年度年度风尚飞跃红人奖。

2010年5月2日，与陈建斌、于和伟、张博联合主演的古装剧《三国》播出，在剧中饰演三国时期第一猛将吕布；5月30日，与徐熙媛、黄晓明合作主演的青春爱情剧《泡沫之夏》首播，在剧中担纲男主角，饰演欧氏集团负责人的独子欧辰，并担任了该剧的制作人；6月，推出第5张个人音乐专辑《完美情人》（又名《我记得我爱过》），收录了包括《香水》、《再爱我好吗》等在内的10首歌曲 ，他则凭借该专辑获得了新城国语力颁奖典礼亚洲人气男歌手奖，而歌曲《我记得我爱过》则获得了十大金曲奖；7月30日，与景甜、陶虹、印小天合作主演的爱情电影《我的美女老板》首映，在片中担纲男主角，饰演憨厚善良、热爱生活的阳光大男孩杨雄，并与景甜共同演唱了主题曲《好好就好》；8月1日，与赵柯、田亮、董璇、戚薇领衔主演的都市悬疑剧《无懈可击之美女如云》播出，在剧中担纲男主角，饰演朗雅公关清洁工、吕笑笑的男朋友卓原；11月9日，获得搜狐秋季电视剧盛典最具号召力男演员奖；12月5日，获得第8届东南劲爆音乐榜劲爆最具人气歌手奖；12月21日，获得BQ红人榜优酷搜索指数红人大奖、年度最具影响力男演员大奖。

2011年4月8日，与宋佳、乔什·汉纳姆、朱子岩联合主演的爱情电影《西藏往事》上映，在片中饰演蓬头垢面、满脸胡渣的藏族青年农奴江措；4月16日，获得第15届全球华语榜中榜暨亚洲影响力大典港台地区电视剧最佳男演员奖；8月7日，获得新城国语力颁奖礼亚洲人气偶像奖；同年，获得第23届香港十大杰出衣着人士奖；10月2日，与张钧宁、修杰楷、房思瑜联袂主演的青春爱情剧《真心请按两次铃》播出，他所饰演的男主角任家恺是公关行销公司的创意总监，外表高大挺拔，性格冷静且处事严谨；11月，他的摄影作品被《华夏地理》杂志评为华夏金框奖，并作为华人代表参加美国《国家地理》全球摄影大赛；与此同时，他还获得了华人满意度调查即华鼎奖颁奖盛典最佳跨界飞越艺人大奖；12月2日，与宋佳搭档主演的抗战电影《遍地狼烟》首映，在片中饰演枪法奇准的男主角牧良逢。

2012年1月6日，获得爱奇艺年度盛典年度最具突破电影演员奖、互联网最具人气港台地区男演员奖；8月23日，获得风尚权力榜魅力艺人奖；12月15日，获得优酷大剧盛典年度港台地区优酷指数最佳男主角奖；12月28日，与陈道明、秦岚、段奕宏联袂主演的古装传奇剧《楚汉传奇》首播，他所饰演的项羽是秦末起义军领袖，秦亡后自立为西楚霸王，并为该剧演唱了宣传曲《霸王命》。

2013年8月13日，与张钧宁领衔主演的都市情感剧《乐俊凯》播出，在剧中饰演深情且霸道的男主角乐俊凯；8月27日，与李沁、阚清子、张勋杰合作主演的都市情感励志剧《璀璨人生》播出，他所饰演的男主角章赫凡内敛冷静、冷血无情，为达目的不择手段，并为该剧演唱了主题曲《叫醒爱》。

2014年1月31日，与甄子丹、周润发、郭富城联合主演的古装神话电影《西游记之大闹天宫》上映，在片中饰演玉帝的外甥、为玉帝把守南天门的二郎神；3月21日，与陆毅、魏一联袂主演的动作电影《英雄之战》首映，在片中饰演霸气外露的拳击手Jason（关若飞）；5月29日，为手游《大闹天宫HD》演唱的主题曲《大闹天宫》上线；7月10日，与陈意涵、江铠同联袂主演的都市爱情励志剧《小时代之折纸时代》首播，在剧中饰演《M.E》杂志总监、林萧的顶头上司宫洺；10月13日，凭借电视剧《楚汉传奇》获得第1届横店影视节“文荣奖”最佳男主角奖。

2015年4月26日，与袁姗姗、黄少祺、邬靖靖联袂主演的年代剧《芙蓉锦》首播，在剧中担纲男主角，饰演智勇双全的督军府参谋长高仲祺，并为该剧演唱了片头曲《芙蓉花开》；6月19日，与张钧宁领衔主演的爱情电影《我的男友和狗》上映，他所饰演的男主角沈浩介是个注重生活的SOHO族；7月4日，与张鲁一、叶璇、陶昕然联合主演的抗战剧《马上天下》播出，在剧中饰演陈秋石的儿子陈三川；同年，加盟安徽卫视户外互动真人秀节目《遇见男神》；12月21日，与宋茜、弦子、魏千翔联袂主演的都市情感励志剧《美丽的秘密》首播，他所饰演的男主角关毅是位才华横溢、做事一丝不苟的音乐制作人，并为该剧演唱了片头曲《后知后觉的爱》。

2016年3月8日，与秦昊、周一围、张梓琳联袂主演的爱情电影《爱情麻辣烫之情定终身》首映，在片中饰演身为导游的男主角刘家毅；5月20日，与李东学、夏梓桐领衔主演的动作电影《钢刀》上映，在片中担纲男主角，饰演放荡不羁、敢爱敢恨的马家军钢刀连连长王炳生；5月27日，与张静初、金永敏联合主演的惊悚悬疑电影《蜜月酒店杀人事件》上映，在片中饰演滥赌成性的整形医生崔医生；7月1日，与林心如、金世佳领衔主演的悬疑惊悚电影《魔轮》上映，在片中饰演不善言语、勇猛果敢的男主角叶擎；11月23日，与李纯、牟星、范世錡领衔主演的悬疑动作剧《藏地密码》播出，在剧中饰演为人正直、作风沉稳、疾恶如仇的男主角卓木强巴；12月2日，由尔冬升执导的古装武侠电影《三少爷的剑》首映，何润东在片中饰演痴迷武学、执着于研究剑法的绝世剑客燕十三。

2017年2月10日，与黄子韬、古力娜扎领衔主演的动作电影《游戏规则》上映，在片中饰演重情重义、叱咤风云的男主角李子豪；8月30日，与孙俪、陈晓、任重领衔主演的年代剧《那年花开月正圆》播出，他所饰演的吴家东院大少爷吴聘不仅性格温文尔雅，而且还才华横溢、待人和善，并凭借该剧获得了中国电视剧品质盛典年度影响力剧星奖；9月29日，与张俪、吕凉、何赛飞联袂主演的年代谍战剧《玄武》首播，在剧中饰演身为中共地下党员的男主角李亨利；12月4日，与张馨予、朱一龙、李心艾合作主演的古装悬疑剧《花谢花飞花满天》播出，他所饰演的男主角花满天是神京城花家大公子，作为花氏家族的长子，他不仅出身显赫、文武双全、才智过人，而且还身负保卫家国，铲除奸佞的重任。

2018年2月9日，与卢广仲、严正岚、蔡振南共同出演的贺岁喜剧电影《花甲大人转男孩》上映；3月3日，由何润东自编自导自演的青春剧《翻墙的记忆》播出，他所饰演的男主角高毅是华英高中导师兼生教组长，他凭借该剧先后入围第53届台湾电视金钟奖戏剧节目导演奖及戏剧节目编剧奖、第23届亚洲电视大奖最佳男主角奖及最佳导演奖，并最终获得了第53届台湾电视金钟奖戏剧节目导演奖；3月16日，与陈妍希、江珊、彭冠英领衔主演的人物成长励志剧《邓丽君之我只在乎你》开机，在剧中饰演男主角汪仲文。

2019年6月21日，出演改编自赣南采茶歌舞剧《八子参军》的战争片《八子》上映，在片中饰演狙击手李大山；同年，与吴谨言、殷桃合作主演都市职场剧《正青春》，在剧中饰演职业经理人温哲；9月，与何泓姗主演的古装宫廷剧《岁岁青莲》杀青，他在剧中饰演冷酷的皇子贺信连；12月6日，与李现、李一桐、刘奕君联袂主演的古装权谋剧《剑王朝》在爱奇艺首播；12月27日，与刘宪华、林辰涵合作主演的动作冒险电影《征途》在香港上映，在片中饰演楚国将军楚魂。

2020年2月18日，出演的网络电影《剑王朝之孤山剑藏》在爱奇艺独家上线，在片中饰演巴山剑场的剑首梁惊梦；3月，执导的黑暗悬疑剧《谁在你身边》在台中开机；5月1日，与林允、宋威龙等领衔主演都市情感剧《彼岸花》在爱奇艺播出，他在剧中饰演为人豁达且很仗义的汉森。