2003年，还只是偶尔接一些广告为生的“金艺瑟儿”，改名为韩艺瑟。9月通过首部情景剧《Nonstop4》开始了演员之路，在MBC演艺大赏中获得情景喜剧最优秀奖。2005年，出演爱情剧《那年夏天的台风》后回到美国呆了大半年，参加演技培训班。

2004年7月，韩艺瑟搭档金泰熙、赵显宰等演员参演奇幻剧《九尾狐外传》，扮演九尾狐族里唯一会变身术的女战士。11月参演情景剧《Nonstop 5》。

2006年10月，携手吴志昊主演爱情剧《梦幻情侣》，饰演财阀女“赵安娜”一角。该剧最高收视达到22.7%（大韩民国全国TNS收视率）。年末在MBC演技大赏中获得优秀女演员奖、最佳情侣奖以及人气奖。

2007年12月，韩艺瑟拍摄首部爱情片《八面玲珑的申小姐》，扮演超级自恋的潮女“申美秀”一角。凭借该片先后获得第45届韩国电影大钟奖最佳女新人奖和人气奖、第29届韩国青龙电影奖最佳女新人奖以及第44届韩国百想艺术大赏最佳女新人奖。

2008年9月，搭档张赫主演剧情剧《老千》，饰演一名充满女性魅力的老千”兰淑“一角。年末韩艺瑟在SBS演技大赏上作为MC主持颁奖典礼，并且获得了十大明星奖和特别企划演技奖。2009年，12月拍摄爱情剧《圣诞节会下雪吗》，饰演“韩智婉”一角。

2011年7月，韩艺瑟与文政赫、李真旭、张熙珍等演员拍摄动作剧《间谍明月》，饰演朝鲜特工“韩明月”一角。11月与宋钟基、李相烨合作拍摄爱情片《攒钱罗曼史》，饰演爱财如命的守财女“具洪实”。该片一周累计票房达20万2289人次。

2013年9月，韩艺瑟和原经纪公司Bel Actors解除合约。2014年9月，与KEYEAST公司签约。11月与朱相昱主演爱情剧《美女的诞生》，获得SBS演技大赏优秀演技奖和十大明星奖。

2015年1月，获得第15届华鼎奖全球最佳电视剧女演员奖。2016年1月，搭档盛骏、黄胜妍、郑珍云主演爱情剧《安托万夫人》，饰演有名的占卜师“高慧琳”一角。

2017年9月，韩艺瑟搭档金基石主演爱情剧《20世纪少年少女》，该剧主要讲述了关于三个35岁女人的友情和爱情故事。

2018年7月，与PARTNERS park公司签约。2019年3月，搭档朱镇模主演《大热门》，饰演一名活跃于娱乐圈的恶名狗仔队媒体主编。9月参演固定综艺节目《姐姐的沙龙》，与专家军团一起提出了实际的时尚美容秘诀。